O diagnóstico da infecção pelo HPV caracteriza-se pela presença de coilocitose (aspecto esburacado de uma célula devido à presença de grandes vacúolos perinucleares), disceratose (ceratinização imperfeita de células epidérmicas isoladas) e discariose (anomalias nucleares, especialmente aumento, hipercromatismo, irregularidades da forma do núcleo e aumento do número de núcleos por célula, sem aumento apreciável do citoplasma ou do contorno celular).
O estudo histológico, além de identificar as alterações histológicas sugestivas de infecção por HPV, possibilita diagnosticar outras lesões que podem vir associadas ou isoladas ao HPV, que fazem parte do diagnóstico diferencial.